Hititler döneminde askeri ve ticaret merkezi olarak varlığını sürdüren şehir, zamanla Frigya ve Lidya egemenliğine girmiş, M.Ö. 322'de Yunan Kralı Perdikkos ve Filippos tarafından işgal edilip talan edilmiştir.
Karaman: Tarihi süreç
Anadolu Selçuklu Devleti'nin zayıflaması ve çökmesinin ardından, Karamanoğulları bağımsızlıklarını ilan ederek Karamanoğlu Devleti'ni kurmuşlardır. Karamanoğulları, Oğuzların Salur boyuna mensup bir Türk boyudur. Şehir, Karamanoğulları Devleti'nin başkenti olan Larende olarak bilinir ve 1256'da Konya iline bağlı olarak Karaman adını almıştır. Karamanoğlu Mehmet Bey, Moğollarla yaptığı savaşı kazanarak Konya'yı moğol işgalinden kurtarmış ve Karamanoğlu Devleti'nin başkentini buraya taşımıştır.
Anadolu Selçuklularının resmi dili Arapça, edebiyat dili Farsça olduğu dönemde, dil farklılıkları büyük reaksiyonlara neden olmuştur. Hacı Bektaş Veli, Tapduk Emre, Yunus Emre, Aşık Paşa, Sarı Saltuk ve Karamanoğlu Mehmet Bey gibi önemli isimler, Türk kültür ve medeniyetinin korunması için çaba harcamışlardır. Özellikle Karamanoğlu Mehmet Bey, 13 Mayıs 1277 tarihinde yayınladığı bir fermanla Türkçe'nin zaferini ilan etmiş ve saray, divan, meclisler ve seyranlarda Türkçe dışında dil kullanımını yasaklamıştır. Bu fermandan günümüze, Karaman halkının daha düzgün bir Türkçe kullanmasını sağlayan önemli bir kültürel miras kalmıştır.
Karamanoğulları Devleti'nin en güçlü olduğu dönemlerdeki sınırları oldukça genişti ve Karaman, Konya, Sivas, Kayseri, Niğde, Adana, Antakya, Silifke, Anamur, Mut, Gülnar, Alanya, Gazipaşa, Antalya, Isparta, Beyşehir'e kadar uzanıyordu. Karamanoğulları, sarp ve korunaklı yerlere özellikle Toros Dağları'na çekilerek güçlü düşmanlarına karşı savunma yapar ve tehlike geçtikten sonra tekrar İçel ve Larende (Karaman) bölgesine dönerlerdi. Geçitler aracılığıyla Konya'ya ulaşan ticaret kervan yollarını kontrol eden Karamanoğulları, Ceneviz, Kıbrıs ve Malta tacirlerinden aldıkları vergilerle önemli bir gelir elde ediyorlardı. Kendi limanları olan Lamos, Silifke, Anamur, Manavgat gibi yerlerden tahsil ettikleri gümrük vergileri de önemli gelir kaynakları arasındaydı.
Karamanoğulları'nın Alaaddin Bey'den itibaren hedeflerinin gümüş sikkeler olduğu görülmektedir. Hıristiyan dünyası için kutsal sayılan ve antik bir şehir olarak bilinen Derbe kenti, Avrupalı Hıristiyan turistlerin ilgisini çekiyordu (Derbe, Karaman'a bağlı Aşıran köyü yakınlarında yer alır). Hıristiyanların, Hz. İsa Peygamber'den sonraki dini liderleri olarak gördükleri MICHAEL'in Derbe'de yattığına inanılır. Bu nedenle, bu bölgeyi ve MICHAEL'in mezarını ziyaret edenler, Hıristiyan inancına göre bir tür hacı olmuşlardır.
Karaman, 15 Haziran 1989 tarihinde Türkiye'nin 70. vilayeti olarak resmi olarak kurulmuştur.