Arkeolojik kazılar, Kilis'in tarihinin Geç Kalkolitik Çağa (M.Ö. 3500-3000) kadar uzandığını göstermektedir. Hitit kaynaklarına göre, M.Ö. 1460'lı yıllarda Halep Krallığı'na bağlı olan bölge, daha sonra Büyük İskender'in doğuya yayılma politikaları çerçevesinde farklı uygarlıkların sınırları içinde kalmıştır.
Kilis: Tarih boyunca farklı medeniyetler
Büyük İskender'in ölümünden sonra (M.Ö. 323), Kilis ve çevresi yaklaşık 227 yıl boyunca Selevkos İmparatorluğu'nun egemenliği altında kalmış, M.Ö. 64 yılında ise Roma İmparatorluğu'na bağlanarak Ciliza sive Urmagiganti adını almıştır. Roma İmparatorluğu'nun 395 yılında ikiye ayrılması sonucu Kilis, Doğu Roma (Bizans) toprakları içinde Halep ile birlikte Suriye Theması'na bağlanmıştır.
636 yılında Halife Hz. Ömer zamanında Ebu Ubeyde Bin Cerrah tarafından İslam topraklarına katılan Kilis, sınır bölgesi kentlerinden biri haline gelmiştir. XI. yüzyıla kadar Hıristiyan Bizans ile Müslüman Araplar arasında sürekli el değiştiren Kilis, Müslümanlığı kabul eden Türk kavim ve boylarının iskan edildiği bir bölge haline gelmiştir.
Özellikle Horasan ve Türkistan kökenli Oğuzlar gibi Türk boyları, Abbasiler'in denetimine girerek "Sügur" (sınırlar, düşman ağzı olan yerler), "Avasım" (sınır kentleri) veya "Uç Bölgesi" adı verilen bölgelere yerleştirilmiştir. Kilis ve çevresi, "Şam Ucu" olarak bilinen bu bölgeye savaşçı, dizdar (kale, sınır bekçisi), der-bend ağası (sınır, karakol bekçisi), murabıt (ibadetine düşkün kişi, şeyh, derviş), zahid (dindar, sofu) gibi niteliklere sahip Türk boyları tarafından yerleştirilmiştir.
985 yılında tekrar Bizans egemenliğine giren bölge, XI. Yüzyılda Haçlı Orduları tarafından istila edildi ve Urfa Haçlı Kontluğu'na bağlandı. 1124 yılında Artuklu (1101-1231) ve Eyyübi (1171-1348) egemenliklerinden sonra bölgeyi eline geçiren Kölemenler (Memluk Devleti, 1250-1516); Anazarba, Azez, Kilis ve Ravanda kalelerini onardı ve bugünkü Kilis kent merkezini alışveriş ve ticaret merkezi haline getirdi. Bu süreç 266 yıl sürdü ve Osmanlı Padişahı Yavuz Sultan Selim, 24 Ağustos 1516'da Mercidabık'ta (bugünkü Yavuzlu yöresi) Memluk ordusunu yenerek bölgeyi Osmanlı topraklarına kattı.
Mercidabık Savaşı, Osmanlı İmparatorluğu'nun doğu, güneydoğu ve güneyindeki gelişmeleri izleyen Yavuz Sultan Selim'in liderliğinde gerçekleşti. Padişah, önce doğuya yönelik hareket etti, ardından 5 Haziran 1516'da güneydoğu seferine çıktı. Kilis kırsalındaki Dabık Köyü düzlüğünde 24 Ağustos 1516'da Memluk Devleti ordusunu mağlup ederek bölgeyi Osmanlı topraklarına kattı.
1831-1839 arasında Mısır Valisi Mehmet Ali Paşa'nın egemenliği altında kalan Kilis, 1854 yılında "kaza" (ilçe), 1863'te de "belediye" oldu.
Ulusal Bağımsızlık Savaşı yıllarında, Kilis 30 Ekim 1918'de imzalanan Mondros Mütarekesi koşullarına göre 6 Aralık 1918'e kadar İngiliz işgali altında kaldı. 29 Ekim 1919'da ise Fransız askerleri tarafından işgal edildi. İşgale karşı başlayan direniş, "Cemiyet-i İslamiye" adlı örgütün liderliğinde devam etti. Daha sonra Şahin Bey'in önderliğinde kurulan "Kuvayı Milliye" örgütü, 3 Mart 1920'de Kilis Havalisi Kuvayı Milliye komutanlığına Polat Bey'i getirdi. Ayıntap-Kilis hattındaki çatışmalarda şehitler verilse de, silahlı mücadele devam etti. Çatışmaların yoğunlaştığı günlerde taraflar, önce 11 Nisan 1920'de "yirmi günlük ateşkes anlaşması" sonra da 20 Ekim 1921'de "Ankara İtilafnamesi'ni" imzaladı. Fransız işgal güçleri 7 Aralık 1921'den itibaren Kilis'i terk etmeye başladı ve 23 Aralık 1921'de bölge tamamen işgalden kurtuldu.
Haziran 1995 tarihine kadar Gaziantep İli'ne bağlı olan Kilis, 3 Haziran 1995 tarihinde çıkarılan 550 sayılı Kanun Hükmünde Kararname ile ülkemizin 79. il statüsüne kavuştu.
